Itaqui teve o primeiro indício de vida civilizada por meio de uma missão de jesuítas espanhóis, no ano de 1700. No século seguinte, o povoamento foi sendo desenvolvido em conjunto com a atividade pecuária, até hoje uma das marcas econômicas da região.

Situa-se às margens do rio Uruguai, divisa entre Brasil e Argentina, sendo esse um dos atrativos para os turistas que a visitam. A caverna Iguariaçá apresenta uma paisagem pitoresca da região e provavelmente foi habitada pelos primeiros índios que lá estiveram. No local onde hoje está o município de Itaqui, foi feito o primeiro povoamento pelos jesuítas da redução ou missões de La Cruz (hoje localidade argentina, na fronteira com São Borja), por volta de 1700. Somente no início do século XIX foi incorporada às terras portuguesas, e em 1802 foram concedidas as primeiras sesmarias.

José Artigas, filho adotivo de José Gervasio Artigas (1764-1850), general e presidente do Uruguai, pretendeu anexar estas terras àquele país. Encontrou aqui uns três ranchos e 13 homens que liquidou com seus 1.600 índios. Esta tentativa de permanecer, porém, durou pouco tempo, porque veio um destacamento com a finalidade de expulsá-lo.

Estava acampado no Arroio Cambaí, porém uma enchente obrigou-os a procurar outro local, sendo escolhido onde hoje está a cidade de Itaqui. Isto foi em 1821, e logo vieram várias famílias para a localidade. Durante a Revolução Farroupilha (1835-1845) estas presenciaram várias lutas.

De acordo com a Lei nº. 419, de 6 de dezembro de 1858, Itaqui foi desmembrada do município de São Borja. Nessa época a população da vila era de aproximadamente quatro mil habitantes. Itaqui novamente foi campo de lutas, durante a Guerra do Paraguai, quando seus homens tiveram a oportunidade de fazer frente aos soldados de Francisco Solano López, presidente daquele país.

De 1750 a 1851 o Uruguai tentou aumentar seu território até o rio Ibicuí, pretendendo tomar a metade sul do Rio Grande de São Pedro do Sul, nome do RS na época. Pela vontade do presidente do Uruguai, Manuel Oribe, Itaqui poderia hoje ser território uruguaio. Em maio de 1879 foi elevada à categoria de cidade. Inicialmente, o nome foi São Patrício de Itaqui, em homenagem ao padroeiro local, depois foi simplificado para Itaqui.

Ainda no século XIX, foram desmembrados dois outros municípios destas terras: São Francisco de Assis e Santiago.

Itaqui tem um dos mais antigos teatros da América do Sul, o Teatro Prezewodowski, construído em 1883. Leva o nome do capitão comandante da Flotilha de Guerra do Alto Uruguai, sediada em Itaqui, de 1872 a 1874, Estanislau Prezewodowski, baiano de nascimento, que teve participação destacada anteriormente na Guerra do Paraguai (1864-1870). Possui uma população estimada em 36.191 habitantes (IBGE - Censo 2007).